La trama comienza a mediados de 1975, en medio de grandes tensiones entre Estados Unidos y la Unión Soviética debido a la Guerra Fría, y con la Guerra de Vietnam llegando a sus últimos días. El legendario mercenario Big Boss lidera un ejército que no pertenece a ninguna nación y que está instalado en la Mother Base. Esta plataforma va a ser inspeccionada por la OIEA, supuestamente una organización de control nuclear. Sin embargo, realmente son una fuerza armada denominada XOF, la cual lanza un ataque sorpresa a la Mother Base.
El ataque es devastador, y aunque los soldados de Big Boss luchan encarnizadamente por proteger las instalaciones, nada pueden hacer. En los últimos momentos de la batalla, y coincidiendo con el final de Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, veremos a Big Boss llegar en helicóptero para rescatar a Kazuhira Miller, fundador de la compañía Militaires Sans Frontieres. En estos instantes finales conoceremos a nuestro protagonista, el cual cumple un papel importante en la huida de Big Boss.
Justo después de su marcha aparece un enorme resplandor en el cielo y vemos como se forma un agujero de gusano que absorbe paulatinamente toda la Mother Base y a sus miembros hacia una nueva dimensión, un mundo paralelo muy parecido a la tierra llamado Dite. Tras unos momentos de gran tensión conseguimos escapar milagrosamente de ser succionados, pero fallecemos en la terrible caída.
Misteriosamente despertamos 6 meses después en unas instalaciones pertenecientes a Wardenclyffe Section, una organización secreta de investigación de los Estados Unidos. Un miembro de la organización llamado Goodluck nos encomienda la tarea de viajar hasta Dite en solitario para encontrar al anterior equipo de exploración y recabar información sobre este extraño suceso dimensional. Además, nos informa de que estamos infectados, por lo que nuestra única forma de sobrevivir es encontrando allí una posible cura.
En Dite encontraremos un mundo desértico, completamente desolado y repleto de restos de la tierra. Aquí habitan Errantes y terribles criaturas, así como todo tipo de animales salvajes. En nuestros primeros pasos nos encontraremos con un soldado superviviente que era miembro de XOF, la organización que atacó la Mother Base de Big Boss. Sin embargo, ante la complicada situación en la que nos encontramos, deberemos cooperar y nos instalaremos en una pequeña base cercana, dando aquí comienzo la aventura de supervivencia de Metal Gear Survive.
