Kojima Productions nos reta una vez más a dejar de lado el famoso lema “Tactical Espionage Action” para emplazarnos en un mundo desarrollado a través de cartas y turnos.
El modo principal del juego nos vuelve a ubicar en una sucesión de misiones independientes (en lugar de la exploración libre de las entregas
Solid) pero interconectadas entre sí a través de un mapa que abarcará todo el complejo en el que transcurre la misión. Éste se divide en varios territorios o edificios que representan individualmente cada nivel que compone el juego, identificados de forma numérica tal y como a la antigua, y que en muchas ocasiones incluso agruparán varios pisos o zonas de diferente mapeado (o incluso volver posteriormente a una misma zona pero en otra situación u objetivo) a modo de extensión del nivel.

Desde el comienzo de cada área tendrás un objetivo marcado que deberás cumplir específicamente, ya se trate de tareas simplistas como alcanzar una meta prefijada o acabar con un grupo determinado de enemigos (lo que incluye zonas dedicadas específicamente a los jefes repartidos por todo el juego), o por contra otras más complejas como defender a algún personaje civil o buscar una entrada secreta. En algunas ocasiones incluso, el objetivo inicial puede llegar a cambiar en la misma zona en la que te encuentras, dependiendo de las circunstancias relacionadas con el argumento que vayan transcurriendo.
El hilo argumental que conduce nuestras acciones, como ya se ha mencionado, no coincide esencialmente con la línea que están siguiendo las entregas de las consolas mayores, sino que se ambienta en la inspiración alternativa iniciada por el primer
Ac!d, con ciertas menciones a aquél. Nos encontramos con un Snake que sufre de amnesia y no puede recordar nada más allá de lo sucedido hace tres años cuando fue encontrado en la imaginaria república sudamericana de Serena por los que ahora son sus tres únicos amigos: Roddy, Dave, y Consuela. Tras una supuesta operación en contra del negocio de Escobar, un importante narcotraficante de aquel país, ahora se disponen a viajar a los Estados Unidos en busca de una nueva vida gracias a la cifra de dinero que han tomado en la operación.
Una vez aterrizan al país, son sorprendidos y detenidos por un agente del FBI que se hace llamar Dalton, acusados de entrar ilegalmente al país y de un delito que no cometieron y del que les ha inculpado Escobar, el asesinato del Secretario de Estado de la República de Serena. Con una petición formal de extradición por parte de la mencionada república al gobierno de los Estados Unidos, Dalton toma bajo custodia a Snake, y a cambio de su libertad y la de sus amigos, le obliga a participar en una operación confidencial de infiltración en el centro de operaciones de una empresa proveedora de material militar, SaintLogic Inc, a razón de una investigación que el agente del FBI lleva relacionada con ciertas actividades ilegales que aparentemente se están llevando a cabo en el lugar.

Lo que al principio no era más que una pequeña misión encubierta con la tarea de conseguir unos archivos de información clasificada que requiere el agente para su investigación, se convierte poco después en un embrollo aún mayor con la aparición repentina del Ministro de Defensa de los Estados Unidos, el General Wiseman, que asume el control de la operación de Dalton y Snake, y decide utilizar a este último en conjunción con una nueva compañera de guerra, una misteriosa chica conocida bajo el alias de Venus, para combatir una revuelta iniciada dentro del complejo militar por el Doctor Thomas Koppelthorn, y que involucra el desarrollo de un nuevo y mortífero modelo de Metal Gear. Wiseman presume de conocer el pasado oculto de Snake, y le promete que le revelará toda la información que conoce después de lograr la tarea de detener a Koppelthorn con éxito. Se origina pues un conflicto a tres bandas entre los operativos encubiertos de Wiseman, las fuerzas de seguridad del complejo dirigidas por el Presidente Rodzinski de SaintLogic que intenta silenciar la revuelta sin que nada de ello salga a la luz pública, y el propio Koppelthorn con sus colaboradores cercanos y su Metal Gear, todo ello dentro de una interesantísima trama cargada hasta arriba de inesperadas sorpresas.